Isabella memang sudah terkenal dengan kekejamannya terutama terhadap agama Islam. Pada masa kepemimpinannya, jika didapati dalam sebuah rumah yang sembahyang atau tidak memakan babi atau bahkan menyimpan Al Quran, maka akan dibunuhnya.

Ferdinand dan Isabella mendirikan pengadilan Spanyol. Pengadilan tersebut merupakan forum pengadilan gerejani, gabungan dari hakim, juri, jaksa penuntut dan penyelidik kepolisian. Pengadilan ini terkenai baik karena kekejaman hukumnya maupun ketidakadilan cara-caranya.

Para tertuduh kecil harapan dan tak punya kemungkinan sama sekali untuk membela diri terhadap tuduhan yang ditimpakan kepadanya. Mereka tidak diberitahu terkait apa tuduhannya, bahkan nama-nama si penuduh.

Tertuduh yang menyangkal tuduhan disiksa hingga mengakui. Menurut perkiraan, sedikitnya 2000 orang dibakar selama dua puluh tahun pertama berlakunya pengadilan Spanyol itu.

Pengadilan Spanyol itu dipimpin oleh seorang pendeta yang amat fanatik, Tomas de Torquemada, pendeta yang biasa menerima pengakuan pribadi Isabella. Kendati pengadilan sudah diberi limpahan wewenang oleh Paus, dalam prakteknya, ia berada di bawah pengawasan raja-raja Spanyol.

Pengadilan inkuisisi ini bertujuan agar adanya keseragaman agama, dan sebagian dimaksud untuk menekan mereka yang beroposisi terhadap Raja.

Tetapi, tujuan utama pengadilan inkuisisi adalah mereka yang dicurigai murtad dari agama, khususnya Yahudi dan Islam yang sedikitnya sudah berpindah jadi Katolik tetapi secara diam-diam masih tetap menjalankan ibadah agama asalnya.

Meskipun Isabella seorang pemeluk Katolik yang taat, dia tak pernah mengijinkan keortodoksannya mengganggu nasionalisme Spanyolnya. Dia dan Ferdinand berjuang keras dan berhasil meyakinkan bahwa gereja Katolik di Spanyol diawasi oleh Kerajaan Spanyol, bukan oleh Paus.

Ini merupakan salah satu sebab mengapa kaum pembaharu Protestan di abad ke-16 tak berkesempatan memperoleh kemenangan di Spanyol.

Isabella meninggal dunia tahun 1504. Selama hidupnya dia melahirkan seorang putra dan empat putri. Putranya Yuan meninggal tahun 1497. Puterinya yang paling terkenal adalah Yuana.

Ferdinand dan Isabella mengatur agar Yuana kawin dengan Philip I (si tampan) putera Kaisar Hapsburg Austria dan pula ahliwaris Kerajaan Burgundy. Hasil dari perkawinan dinasti yang luar biasa ini, cucu Isabella, Raja Charles V, mewariskan salah satu kerajaan terbesar dalam sejarah Eropa.

Dia juga terpilih menjadi Kaisar Roma yang suci dan merupakan orang terkaya dan Raja terkuat di Eropa pada masanya.

Daerah yang berada di bawah kekuasaanya termasuk Spanyol, Jerman, Negeri Belanda, Belgia, Austria, Swiss, sebagian besar Italia, sebagian Perancis, Cekoslowakia, Polandia, Honggaria, dan Yugoslavia dengan tambahan sebagian besar daerah Amerika Selatan.